スタディ
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)80
デザイン
RCT
患者: 2型糖尿病 4,209人
介入: 食事制限, 強化療法（SU剤 or インスリン、過体重患者にメトホルミン）。
注: 試験終了後に治療の割り付けは終了し、10年後の時点でフォローアップしている患者をITT解析したもの
結果
HbA1c: 割り付け終了後、群間差は消失
糖尿病関連のすべてのエンドポイント: RRR 9%, P=0.04
微小血管障害: RRR 24%, P=0.001
MI: RRR 15%, P=0.01
全死亡: RRR 13%, P=0.007
メトホルミン群の結果: 糖尿病関連エンドポイントのRRR 21%, P=0.01、MIのRRR 33%, P=0.005、全死亡のRRR 27%, P=0.002
追記
ACCORDの結果を受けて早期にまとめたものか？強化療法のメリットが強調された。
UKPDSは最初期の解析で、強化療法により微小血管合併症は有意に減少することを証明したが、大血管合併症のリスクを減少させることを証明できなかった。しかし過体重のDM患者に対するメトホルミン投与により心筋梗塞、全死亡のいずれも有意に減少した。これがその後の世界的なメトホルミンの使用につながったものである。
レガシー効果とは、この研究では強化療法と食事制限という二群に分けたのは最初だけのことで、しかもその後両群のHbA1cの違いは消失したにもかかわわず、強化療法群のメリットが持続しているということ。
その他詳しくはまだ読んでいない。
リファレンス Holman et al. NEJM 2008;359:1577-1589.
2008年10月10日金曜日
2008年10月4日土曜日
GISSI-HF試験：クレストールは心不全の経過に特に影響しない
スタディ
GISSI-HF試験
デザイン
RCT
患者：18歳以上のNYHA class II-IVの心不全患者、EFは問わない
介入：クレストール10mg (n=2285), プラセボ (n=2289）
期間：3.9年
一次エンドポイント：死亡までの時間、心血管的理由による死亡または入院までの時間
（目的：リピトールにおいてretrospectiveに、また小さなprospective studyで心不全の予後改善効果が示されている。クレストールは、CORONA試験において大規模前向き試験においても確認した。さらに追試してやろうというところ？）
結果
死亡：29%, 28% (HR 1.00, 95.5%CI 0.898-1.122, P=0.943)
心血管的理由による死亡または入院：57%, 56% (HR=1.01, P=0.903)
消化管副作用：1%, 2%
追記
CORONAスタディにおいて確認された、クレストールによる単独の心不全予後改善効果（心血管的理由による入院の減少、HR=0.92）の検証となる論文で、結果は否定的。サンプル数は両試験とも同等で、検出力に問題があるかどうかは不明。少なくとも強いreproducibilityのある結果ではない、というところ。著者らはCORONAではGISSI-HFよりも虚血性心不全が多かったことが異なった結果の理由ではないかと考察しているみたい。
ところでCORONAと同様これもGARAXYプログラムの試験の一つだが、銀河系的にどういう意味のある名前なのだろう？
GISSI-HF試験
デザイン
RCT
患者：18歳以上のNYHA class II-IVの心不全患者、EFは問わない
介入：クレストール10mg (n=2285), プラセボ (n=2289）
期間：3.9年
一次エンドポイント：死亡までの時間、心血管的理由による死亡または入院までの時間
（目的：リピトールにおいてretrospectiveに、また小さなprospective studyで心不全の予後改善効果が示されている。クレストールは、CORONA試験において大規模前向き試験においても確認した。さらに追試してやろうというところ？）
結果
死亡：29%, 28% (HR 1.00, 95.5%CI 0.898-1.122, P=0.943)
心血管的理由による死亡または入院：57%, 56% (HR=1.01, P=0.903)
消化管副作用：1%, 2%
追記
CORONAスタディにおいて確認された、クレストールによる単独の心不全予後改善効果（心血管的理由による入院の減少、HR=0.92）の検証となる論文で、結果は否定的。サンプル数は両試験とも同等で、検出力に問題があるかどうかは不明。少なくとも強いreproducibilityのある結果ではない、というところ。著者らはCORONAではGISSI-HFよりも虚血性心不全が多かったことが異なった結果の理由ではないかと考察しているみたい。
ところでCORONAと同様これもGARAXYプログラムの試験の一つだが、銀河系的にどういう意味のある名前なのだろう？
DURATION-1試験: exenatideの週一回投与は、一日二日投与よりも有効である
スタディ
DURATION-1 (Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly) 試験
デザイン
RCT、非劣性試験
病気：2型糖尿病患者295人（mean HbA1c 8.3%, BW 102kg、罹病期間 6.7年)
介入：exenatide 2mg x1/week, 2ug x 2/day
期間：30週
一次エンドポイント：HbA1cの変化
結果
HbA1c：-1.9% vs -1.5%, 95%CI -0.54% to -0.12%, P=0.0023)
HbA1c<7%達成率: 77% vs 61%, P=0.0039
悪心：26·4%, 34·5%
嘔吐：10·8%, 18·6%
注射部位のかゆみ：17.6%, 1.4
上気道感染：8.1%, 17.2%
追記
exenatideはGLP-1受容体アゴニストという薬で、日本での認可がまだなのでよくわからないがインスリン、耐糖能、グルコース吸収などといったこれまでの薬の作用ポイントとは異なるメカニズムで血糖を下げるらしい。メトホルミン+SUで効果不良の患者に対し、ランタスとほぼ同等の効果をもたらすなどのpromisingな結果が蓄積されているが消化器副作用があるとのこと、また皮下注射というのが大きなデメリットではあろう。
効果が同等以上で、副作用が少ないようだから週1回投与でいいようなのだ。しかし上気道感染の多さは一体？？
DURATION-1 (Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly) 試験
デザイン
RCT、非劣性試験
病気：2型糖尿病患者295人（mean HbA1c 8.3%, BW 102kg、罹病期間 6.7年)
介入：exenatide 2mg x1/week, 2ug x 2/day
期間：30週
一次エンドポイント：HbA1cの変化
結果
HbA1c：-1.9% vs -1.5%, 95%CI -0.54% to -0.12%, P=0.0023)
HbA1c<7%達成率: 77% vs 61%, P=0.0039
悪心：26·4%, 34·5%
嘔吐：10·8%, 18·6%
注射部位のかゆみ：17.6%, 1.4
上気道感染：8.1%, 17.2%
追記
exenatideはGLP-1受容体アゴニストという薬で、日本での認可がまだなのでよくわからないがインスリン、耐糖能、グルコース吸収などといったこれまでの薬の作用ポイントとは異なるメカニズムで血糖を下げるらしい。メトホルミン+SUで効果不良の患者に対し、ランタスとほぼ同等の効果をもたらすなどのpromisingな結果が蓄積されているが消化器副作用があるとのこと、また皮下注射というのが大きなデメリットではあろう。
効果が同等以上で、副作用が少ないようだから週1回投与でいいようなのだ。しかし上気道感染の多さは一体？？
2008年9月27日土曜日
ADVANCE試験：糖尿病に対する強化療法は腎症発症を抑制し、網膜症発症・心血管イベント・総死亡には特に効果はない
スタディ
ADVANCE ( Action in Diabetes and Vascular Disease: A Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) 試験
デザイン
RCT
病気：2型糖尿病11,140人
介入：グリミクロン+αによる強化療法（目標6.5%以下）、標準療法（目標6.5%）
一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管死、非致死的MI、非致死的脳卒中）、主要微小血管イベント（新規か増悪する腎症または網膜症）
期間：5年
結果
HbA1c: 6.5%, 7.3%
一次エンドポイント: 18.1%, 20.0% (HR=0.90; 95%CI 0.82-0.98; P=0.01)
主要心血管イベント: 10.0%, 10.6% (HR=0.94, 95%CI 0.84-1.06, P=0.32)
心血管死: 4.5%, 5.2% (HR=0.88, 95%CI 0.74-1.04, P=0.12)
総死亡: 8.9%, 9.6% (HR=0.93, 95%CI 0.83-1.06, P=0.28)
主要微小血管イベント: 9.4%, 10.9% (HR=0.86; 95%CI 0.77-0.97; P=0.01)
糖尿病性腎症発症: 4.1%, 5.2% (HR=0.79, 95%CI 0.66-0.93, P=0.006)
糖尿病性網膜症発症: 6.0%, 6.3% (P=0.50)
重篤な低血糖: 2.7%, 1.5% (HR=1.86, 95%CI 1.42-2.40, P<0.001)
追記
治療薬は、ベースラインではすべて両群差がなく、終了時にはグリミクロン 90.5%, 1.6%、メルビン 73.8%, 67.0%、チアゾリジン 16.8%, 10.9%、アカルボース 19.1%, 12.6%、グリニド 1.2%, 2.8%、インスリン 40.5%, 24.1%となっている。アスピリン、スタチン、降圧薬に群間の差はないようだ。
ACCORDでは強化療法群の死亡率が高かったが、強化療法群ではすでに心血管死のリスク増大が証明されているrosiglitazoneの内服が明らかに多いことを当該項目で述べた。本試験ではどちらかはあきらかでないがチアゾリジン誘導体の内服に群間差はなく、死亡率にも差がないことに留意すべきである。ADVANCEも、ACCORDも、強化療法による心血管リスクの低下が見られなかったが、これはメルビンの内服にあまり差がない研究（どちらもそうである）では予想通りというべき結果であってこれといって目新しいわけではない。
ADVANCE ( Action in Diabetes and Vascular Disease: A Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) 試験
デザイン
RCT
病気：2型糖尿病11,140人
介入：グリミクロン+αによる強化療法（目標6.5%以下）、標準療法（目標6.5%）
一次エンドポイント：主要心血管イベント（心血管死、非致死的MI、非致死的脳卒中）、主要微小血管イベント（新規か増悪する腎症または網膜症）
期間：5年
結果
HbA1c: 6.5%, 7.3%
一次エンドポイント: 18.1%, 20.0% (HR=0.90; 95%CI 0.82-0.98; P=0.01)
主要心血管イベント: 10.0%, 10.6% (HR=0.94, 95%CI 0.84-1.06, P=0.32)
心血管死: 4.5%, 5.2% (HR=0.88, 95%CI 0.74-1.04, P=0.12)
総死亡: 8.9%, 9.6% (HR=0.93, 95%CI 0.83-1.06, P=0.28)
主要微小血管イベント: 9.4%, 10.9% (HR=0.86; 95%CI 0.77-0.97; P=0.01)
糖尿病性腎症発症: 4.1%, 5.2% (HR=0.79, 95%CI 0.66-0.93, P=0.006)
糖尿病性網膜症発症: 6.0%, 6.3% (P=0.50)
重篤な低血糖: 2.7%, 1.5% (HR=1.86, 95%CI 1.42-2.40, P<0.001)
追記
治療薬は、ベースラインではすべて両群差がなく、終了時にはグリミクロン 90.5%, 1.6%、メルビン 73.8%, 67.0%、チアゾリジン 16.8%, 10.9%、アカルボース 19.1%, 12.6%、グリニド 1.2%, 2.8%、インスリン 40.5%, 24.1%となっている。アスピリン、スタチン、降圧薬に群間の差はないようだ。
ACCORDでは強化療法群の死亡率が高かったが、強化療法群ではすでに心血管死のリスク増大が証明されているrosiglitazoneの内服が明らかに多いことを当該項目で述べた。本試験ではどちらかはあきらかでないがチアゾリジン誘導体の内服に群間差はなく、死亡率にも差がないことに留意すべきである。ADVANCEも、ACCORDも、強化療法による心血管リスクの低下が見られなかったが、これはメルビンの内服にあまり差がない研究（どちらもそうである）では予想通りというべき結果であってこれといって目新しいわけではない。
ACCORD試験: 糖尿病に対する強化療法は死亡率を増大させる
スタディ
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group)スタディ
デザイン
RCT
病気：糖尿病 10,251人（平均62.2歳、HbA1c median 8.1%、女性 38%、心血管イベントの既往 35%）
介入：強化療法（目標A1c 6.0%以下）,標準療法（目標A1c 7.0-7.9%）
一次アウトカム：非致死的MI、非致死的脳卒中、心血管死
期間：mean 3.5年（interim analysisで中止）
結果
HbA1c：6.4%, 7.5% （1年の時点）
一次アウトカム：6.9%, 7.2%（HR 0.90, 95%CI 0.78-1.04, P=0.16）
死亡：5.0%, 4.0%（HR 1.22, 95%CI 1.01-1.46, P=0.04）
心血管死：2.6%, 1.8% (HR 1.35, 95%CI 1.04-1.76, P=0.02)
非致死的MI：3.6, 4.6% (HR 0.76, 95%CI 0.62-0.92, P=0.004)
医療処置が必要な低血糖：10.5%, 3.5% (P<0.001）
心不全：3.0%,2.4% (P=0.10)
体重増加>10kg：27.8%, 14.1% （P<0.001）
血圧：126.4±16.7/66.9±10.5, 127.4±17.2/67.7±10.6 (P=0.002 for sBP, <0.001 for dBP)
LDL：90.8±33.5, 90.6±34.0 (P=0.74)
追記
総死亡の差はCoxモデルの観点から1,2,3年の各時点で安定した差であるようだ。HRから見ると総死亡の差はほぼ心血管死によるものと思われるが、非致死的MIは強化療法群のほうが少ない。これは矛盾した結果である。またLDLには両群有意差がなく、血圧は標準療法群が高いにもかかわらずその違いを吸収して強化療法群が死亡リスクが高いという結果である。
使用された薬剤は、メルビン94.7 vs 86.9%、アマリール 78.2 vs 67.6%、repaglinide 50.2 vs 17.7%、rosiglitazone 91.2 vs 57.5%、グルコバイ 23.2 vs 5.1%、exenatide 12.1 vs 4.0%、インスリン 77.3 vs 55.4%。すでに明らかに心血管イベントとの関係が証明されているrosiglitazoneに明確な群間の差がある。強化療法群の91.2%が内服しているので層別化も困難であろう。この心血管死の多さがrosiglitazoneの服用の差によるものである可能性は否定できない。rosiglitazoneの心血管死のRRは過去の検討から1.4-1.5程度と推定される。強化療法群の90%と標準療法の60%がrosiglitazoneを内服し、心血管死の頻度の差がこの因子だけに由来すると仮定すると、強化療法群の心血管死のRRは1.1と推定できる。これは本研究の心血管死のHRの95%信頼区間に入っていて、rosiglitazoneによる差であることを否定できる材料はないのではないだろうか。過去の検討と同様、死亡率の差がrosiglitazoneによる差だとして、それは心不全の副作用に由来するものではない。
リファレンス NEJM 2008;358:2545-2559.
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group)スタディ
デザイン
RCT
病気：糖尿病 10,251人（平均62.2歳、HbA1c median 8.1%、女性 38%、心血管イベントの既往 35%）
介入：強化療法（目標A1c 6.0%以下）,標準療法（目標A1c 7.0-7.9%）
一次アウトカム：非致死的MI、非致死的脳卒中、心血管死
期間：mean 3.5年（interim analysisで中止）
結果
HbA1c：6.4%, 7.5% （1年の時点）
一次アウトカム：6.9%, 7.2%（HR 0.90, 95%CI 0.78-1.04, P=0.16）
死亡：5.0%, 4.0%（HR 1.22, 95%CI 1.01-1.46, P=0.04）
心血管死：2.6%, 1.8% (HR 1.35, 95%CI 1.04-1.76, P=0.02)
非致死的MI：3.6, 4.6% (HR 0.76, 95%CI 0.62-0.92, P=0.004)
医療処置が必要な低血糖：10.5%, 3.5% (P<0.001）
心不全：3.0%,2.4% (P=0.10)
体重増加>10kg：27.8%, 14.1% （P<0.001）
血圧：126.4±16.7/66.9±10.5, 127.4±17.2/67.7±10.6 (P=0.002 for sBP, <0.001 for dBP)
LDL：90.8±33.5, 90.6±34.0 (P=0.74)
追記
総死亡の差はCoxモデルの観点から1,2,3年の各時点で安定した差であるようだ。HRから見ると総死亡の差はほぼ心血管死によるものと思われるが、非致死的MIは強化療法群のほうが少ない。これは矛盾した結果である。またLDLには両群有意差がなく、血圧は標準療法群が高いにもかかわらずその違いを吸収して強化療法群が死亡リスクが高いという結果である。
使用された薬剤は、メルビン94.7 vs 86.9%、アマリール 78.2 vs 67.6%、repaglinide 50.2 vs 17.7%、rosiglitazone 91.2 vs 57.5%、グルコバイ 23.2 vs 5.1%、exenatide 12.1 vs 4.0%、インスリン 77.3 vs 55.4%。すでに明らかに心血管イベントとの関係が証明されているrosiglitazoneに明確な群間の差がある。強化療法群の91.2%が内服しているので層別化も困難であろう。この心血管死の多さがrosiglitazoneの服用の差によるものである可能性は否定できない。rosiglitazoneの心血管死のRRは過去の検討から1.4-1.5程度と推定される。強化療法群の90%と標準療法の60%がrosiglitazoneを内服し、心血管死の頻度の差がこの因子だけに由来すると仮定すると、強化療法群の心血管死のRRは1.1と推定できる。これは本研究の心血管死のHRの95%信頼区間に入っていて、rosiglitazoneによる差であることを否定できる材料はないのではないだろうか。過去の検討と同様、死亡率の差がrosiglitazoneによる差だとして、それは心不全の副作用に由来するものではない。
リファレンス NEJM 2008;358:2545-2559.
2008年9月26日金曜日
ONTARGET試験: ミカルディスの心血管イベント予防効果は、ACEIと同等である
スタディ
ONTARGET試験
デザイン
病気：心血管疾患患者または高リスクの糖尿病患者
介入：ramipril, ミカルディス, 併用
期間：median 56ヶ月
主要アウトカム：心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院
結果
主要アウトカム：16.5%, 16.7%, 16.3%
咳漱：4.2% vs 1.1%
血管浮腫：0.3% vs 0.1%
腎機能障害：10.2%, 10.6%, 13.5%
リファレンス NEJM 2008; 358:1547.
ONTARGET試験
デザイン
病気：心血管疾患患者または高リスクの糖尿病患者
介入：ramipril, ミカルディス, 併用
期間：median 56ヶ月
主要アウトカム：心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院
結果
主要アウトカム：16.5%, 16.7%, 16.3%
咳漱：4.2% vs 1.1%
血管浮腫：0.3% vs 0.1%
腎機能障害：10.2%, 10.6%, 13.5%
リファレンス NEJM 2008; 358:1547.
ProFESS試験: ミカルディスは、脳卒中を特別予防できる薬というわけではない
スタディ
ProFESS（アスピリン+ペルサンチン vs プラビックスの比較）サブスタディ
デザイン
病気：最近脳梗塞を起こした人20,322人
介入：ミカルディス 80mg, placebo
他薬：担当医の判断で追加可能
期間：mean 2.5年
コメント：脳梗塞発症15日後にランダム化を行った
結果
血圧低下度:3.8mmHg, 2.0mmHg
stroke再発率：8.7%, 9.2% (HR=0.86, 95%CI 0.86-1.04, P=0.23)
主要心血管イベント：13.5% vs 14.4% (HR=0.94, 95%CI 0.87-1.01, P=0.11)
糖尿病新規発症：1.7% cs 2.1% (HR=0.82, 95%CI 0.65-1.04, P=0.10)
リファレンス NEJM 2008;359:1225-1237.
ProFESS（アスピリン+ペルサンチン vs プラビックスの比較）サブスタディ
デザイン
病気：最近脳梗塞を起こした人20,322人
介入：ミカルディス 80mg, placebo
他薬：担当医の判断で追加可能
期間：mean 2.5年
コメント：脳梗塞発症15日後にランダム化を行った
結果
血圧低下度:3.8mmHg, 2.0mmHg
stroke再発率：8.7%, 9.2% (HR=0.86, 95%CI 0.86-1.04, P=0.23)
主要心血管イベント：13.5% vs 14.4% (HR=0.94, 95%CI 0.87-1.01, P=0.11)
糖尿病新規発症：1.7% cs 2.1% (HR=0.82, 95%CI 0.65-1.04, P=0.10)
リファレンス NEJM 2008;359:1225-1237.
ACEIとARBの併用は、動脈硬化関連の腎疾患の進行を予防できない
スタディ
ONTARGET（心血管リスクの高い患者について、ミカルディスとramiprilを比較した試験）のサブスタディ
デザイン
サンプル：55歳以上で、動脈硬化のリスクが高い患者、または進行した糖尿病患者25,620人
介入：ミカルディス80mg、ramipril 10mg、または両者の併用
期間：median 56ヶ月
一次アウトカム：透析、血清クレアチニン倍増、または死亡
結果
脱落：229, 149, 406人
一次アウトカム：13.4%, 13.5%, 14.5% (単剤にくらべHR 1.09, 95%CI 1.01-1.18, P=0.037）
透析または血清クレアチニン倍増：2.21%, 2.03%, 2.49%（単剤に比べHR 1.24, 95%CI 1.01-1.51, P=0.038）
eGFR減少度：-4.12, -2.82 (ミカルディスに対してP<0.0001）, -6.11
尿中アルブミン上昇比*： 1.24 (ramiprilに対しP=0.027）, 1.31, 1.21 (ramiprilに対しP=0.0009)
*試験開始前と開始後の尿中アルブミン・クレアチニン比の比率のようだ
リファレンス Lancet 2008 Aug 16; 372:547.
ONTARGET（心血管リスクの高い患者について、ミカルディスとramiprilを比較した試験）のサブスタディ
デザイン
サンプル：55歳以上で、動脈硬化のリスクが高い患者、または進行した糖尿病患者25,620人
介入：ミカルディス80mg、ramipril 10mg、または両者の併用
期間：median 56ヶ月
一次アウトカム：透析、血清クレアチニン倍増、または死亡
結果
脱落：229, 149, 406人
一次アウトカム：13.4%, 13.5%, 14.5% (単剤にくらべHR 1.09, 95%CI 1.01-1.18, P=0.037）
透析または血清クレアチニン倍増：2.21%, 2.03%, 2.49%（単剤に比べHR 1.24, 95%CI 1.01-1.51, P=0.038）
eGFR減少度：-4.12, -2.82 (ミカルディスに対してP<0.0001）, -6.11
尿中アルブミン上昇比*： 1.24 (ramiprilに対しP=0.027）, 1.31, 1.21 (ramiprilに対しP=0.0009)
*試験開始前と開始後の尿中アルブミン・クレアチニン比の比率のようだ
リファレンス Lancet 2008 Aug 16; 372:547.
SEAS試験: リポバスとゼチーアの併用は大動脈弁狭窄症の転帰を改善せず、癌を増やす
スタディ
SEAS試験
デザイン
疾患：大動脈弁狭窄症
サンプル：asymptomatic AS 1,873人
介入：リポバス40mg+ゼチーア10mg vs placebo
期間：median 52.2ヶ月
主要エンドポイント：CV death、大動脈弁置換術、non-fatal MI、UAPによる入院、HF、CABG、PCI、非出血性脳卒中
二次的エンドポイント：AS関連イベント、虚血性心血管イベント
結果
リファレンス NEJM 2008; 359 : 1343 - 56.
SEAS試験
デザイン
疾患：大動脈弁狭窄症
サンプル：asymptomatic AS 1,873人
介入：リポバス40mg+ゼチーア10mg vs placebo
期間：median 52.2ヶ月
主要エンドポイント：CV death、大動脈弁置換術、non-fatal MI、UAPによる入院、HF、CABG、PCI、非出血性脳卒中
二次的エンドポイント：AS関連イベント、虚血性心血管イベント
結果
- 主要エンドポイント 35.3% vs 38.2% （HR 0.96, 95%CI 0.83-1.12, P=0.59）
- 大動脈弁置換術 28.3% vs 29.9% （HR 1.00, 95%CI 0.84-1.18, P=0.97）
- 虚血性心疾患イベント 148例 vs 187例 （HR 0.78, 95%CI 0.63-0.97, P=0.02）
- 癌の新規発生 105例 vs 70例 （P=0.01）
リファレンス NEJM 2008; 359 : 1343 - 56.
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